学术窗 | 我校方剑乔、刘伯一研究团队在痛风疼痛机制研究领域取得重要进展

近日，我校第三临床医学院针灸神经生物学实验室、浙江省针灸神经病学研究重点实验室方剑乔、刘伯一研究团队在医学领域著名杂志《Theranostics》（中科院医学大类一区，IF：8.58）在线发表了题为“IL-33/ST2 induces neutrophil-dependent reactive oxygen species production and mediates gout pain”的研究论文，报道了引发痛风性关节炎疼痛的最新研究发现。

痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所引起的尿酸盐（monosodium urate, MSU）在关节和组织沉积的一种疾病。患者表现为关节部位红、热和肿胀，关节部位出现似刀割或咬噬样剧痛，患者往往疼痛难耐，身心受到巨大折磨，严重影响生活质量。近年来随着饮食结构改变，痛风呈现明显上升和年轻化趋势。但目前临床针对痛风急性发作的药物，例如非甾体抗炎药、秋水仙碱等，虽能短暂缓解患者症状，但长期服用可产生较严重毒、副作用。因此针对痛风疼痛的机制研究，对于发现新的治疗靶点和研发相关药物及手段具有重要意义。

 在该研究中，研究团队首先在小鼠踝关节注射MSU，建立急性痛风性关节炎动物模型。利用RNA-Seq技术，研究团队对痛风模型小鼠关节部位差异表达的基因进行高通量测序分析，并发现白介素IL-33基因表达出现显著升高。通过蛋白含量检测，研究团队发现IL-33及其受体ST2蛋白表达随痛风进展而出现显著升高。利用转基因动物，研究团队发现，如果敲除IL-33或ST2后，可显著缓解痛风性关节炎引发的关节疼痛和炎症， 而IL-33/ST2中和抗体也具有类似治疗效应。

 研究团队进一步发现，在痛风情况下，炎症关节部位募集的巨噬细胞可释放IL-33，并作用于ST2受体，从而导致大量嗜中性粒细胞在炎症关节部位发生浸润。浸润的嗜中性粒细胞，通过呼吸爆发机制，产生大量氧化应激产物和脂质过氧化产物。这些产物直接激活支配踝关节的感觉神经元上表达的痛敏感TRPA1通道，从而诱发痛风疼痛。研究团队还发现，ST2受体还可通过介导炎症因子IL-1β，IL-6等在关节部位释放，增敏痛敏感TRPA1通道，发挥进一步放大痛风疼痛的效应。这项研究发现了导致痛风疼痛产生的重要机制，可为寻找治疗痛风的潜在靶点以及中医药治疗痛风提供重要依据。

IL-33/ST2信号通路引发痛风疼痛机制示意图

我校2017级硕士研究生尹诚语为论文第一作者，第三临床医学院刘伯宇老师为论文并列第一作者，方剑乔教授和刘伯一研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金“杰出青年基金”、浙江中医药大学“校级杰出青年培育计划”和浙江省针灸神经病学研究重点实验室的资助和支持。浙江中医药大学中医药科学院为该研究提供了重要技术和平台支持。

 方剑乔、刘伯一教授团队长期致力于疼痛神经生物学及中医药治疗慢性痛的研究工作。近年来一系列研究成果发表于PNAS，Theranostics，Br J Pharmacol，JCI Insight，J Invest Dermatol等领域内知名学术期刊。研究工作获得了国家科技部“中医药现代化研究”重点专项和国家自然科学基金的支持。

作者简介

论文共同通讯作者 方剑乔教授

医学博士，主任中医师，博士生导师。浙江省针灸神经病学研究重点实验室主任，兼任中国针灸学会副会长。国家中医药领军人才支持计划—岐黄学者、卫生部和浙江省有突出贡献中青年专家、浙江省名中医，享受国务院特殊津贴。主持国家科技部“中医药现代化研究”重点专项和国家自然科学基金等项目若干。

论文共同通讯作者 刘伯一 研究员

医学博士，美国耶鲁大学博士后，博士生导师。曾受聘美国杜克大学医学院，担任助理教授。浙江省“钱江学者”特聘教授，浙江省高校“创新领军人才”，浙江省“151人才工程”第一层次，浙江省“杰出青年基金”获得者。以第一/通讯作者，在国际权威学术期刊J Clin Invest，PNAS，Curr Biol 等发表论文若干。

团队合影（后排左三为论文第一作者尹诚语，后排右四为论文并列第一作者刘伯宇）

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责编：王嘉旻、周敏添

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